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昆明动物所解析树?抗病毒天然免疫通路基因特异性和HCV病毒感染
发布日期:2020-09-30 01:36   来源:未知   阅读:

树?是灵长类动物的近亲,作为实验动物具有应用价值,日渐受到重视。前期,中国科学院昆明动物研究所研究员姚永刚团队利用新一代测序技术,完善和更新树?基因组(KIZ version 1,Nat,香港小财神六和彩. Commun. 2013;KIZ version 2,Zool. Res.),利用新版基因组,可更好认识树?的遗传特性,解释其用于人类疾病动物模型,特别是病毒感染模型创建的遗传基础。例如,该团队研究树?基因组中抗病毒天然免疫基因RIG-I缺失现象,发现树?MDA5(tMDA5)能够替代缺失的RIG-I功能、识别RIG-I特异性识别的病毒、结合与RIG-I相互作用的蛋白STING(又称MITA/ERIS/MPYS)、诱导干扰素β的产生。tMDA5获得更强大的抗病毒功能,可能是因为其受到正选择作用。该研究从树?RIG-I基因缺失出发,结合功能实验,展现出哺乳动物抗病毒天然免疫的适应性和功能多样性。树?中RIG-I基因缺失,是否对抗病毒天然免疫通路中的其他基因也有影响,该问题的答案尚不明确。

近期,姚永刚团队发现位于内质网的接头蛋白STING在树?细胞中存在两种不同的转录本。STING可动态监控细胞内DNA及环二核苷酸(cyclic dinucleotides,CDNs)的异常存在,从而发挥承上启下的抗微生物感染的枢纽功能。与全长的树?STING基因(tSTING-FL)相比,短的树?STING转录本(tSTING-mini)缺失羧基C末端结构域(CTD)。tSTING这两种转录本在RNA病毒和DNA病毒诱导下,存在不同的抗病毒功能,tSTING-FL保持其原始功能,可更明显地激活DNA病毒诱发的天然免疫信号通路,发挥抗DNA病毒作用。与tSTING-FL不同,在细胞静息状态下,tSTING-mini就与tMDA5/tLGP2、tIRF3存在相互作用,在RNA病毒感染后,tMDA5/tLGP2介导的信号通路以更快速度启动;该信号通路在tLGP2协助下,可更强烈地激活I型干扰素的表达。此外,由于tSTING-mini在静息状态下就与tIRF3相互作用,在RNA病毒感染时,可快速磷酸化IRF3,并导致其入核。上述改变使tSTING-mini展示出更快更强的抗RNA病毒能力。在完成一系列快速高效的抗RNA病毒反应后,tSTING-mini可被细胞核中的E3泛素连接酶复合体tDTX3L-tPRAP9降解,从而避免免疫过激。该研究揭示树?天然免疫信号通路基因STING在调节抗DNA病毒和RNA病毒功能中的重要性,有利于更深入认识抗病毒信号通路的分子机制。相关研究成果以An Alternative Splicing ofTupaiaSTING Modulated Anti-RNA Virus Responses by Targeting MDA5-LGP2 and IRF3为题,发表在Journal of Immunology上。副研究员许凌是该论文的第一作者,姚永刚为论文通讯作者。

此外,在另一项研究中,研究人员关注丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染过程中影响感染高度种属特异性的线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)基因,该基因和RIG-I/STING等位于同一通路。树?可感染HCV,但整体上HCV感染率低,极少形成持续性感染,其原因尚不明确。在人肝细胞中,HCV感染后,其编码的丝氨酸蛋白激酶NS3/4A在第508位氨基酸位置上切割人MAVS蛋白(hMAVS),从而逃逸MAVS介导的宿主抗病毒的先天免疫应答反应,实现病毒增殖。该研究团队的前期研究发现,在结构和功能上,树?MAVS(tMAVS)和人MAVS具有一定的保守性(Dev. Comp. Immunol. 2015)。HCV感染树?原代肝细胞后,病毒可以复制。HCV NS3/4A可与tMAVS共定位,识别其第508位保守的半胱氨酸,进而切割tMAVS。tMAVS蛋白的第506位氨基酸残基是谷氨酸,虽然不是hMAVS中的缬氨酸,但是仍可支持NS3/4A切割tMAVS。NS3/4A对tMAVS切割后,可抑制下游IRF3介导的干扰素β的产生,但不影响NF-κB信号通路的激活状态。相关研究成果以TupaiaMAVS is a dual target during HCV infection for innate immune evasion and viral replication via NF-κB为题,发表在Journal of Immunology上。许凌和副研究员余丹丹为该论文的共同第一作者,姚永刚为论文通讯作者。

研究工作得到研究员钟劲、陈新文和郑永唐的大力支持,获得国家自然科学基金(NSFC)-云南联合基金项目、NSFC青年基金项目、中科院和云南省项目的资助。

树?抗病毒天然免疫通路基因的特异性。A.树?STING的不同转录本参与RNA病毒介导的抗病毒分子机制;B.树?MAVS在HCV感染过程中的信号传导中发挥双重角色作用